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富马酸替诺福韦二吡呋酯及片项目介绍

富马酸替诺福韦二吡呋酯及片项目介绍

富马酸替诺福韦二吡呋酯及片项目介绍

【概要描述】富马酸替诺福韦二吡呋酯及片项目介绍 一、项目基本情况  1.项目名称(中英文名、化学名、结构式及CAS号和商品名等)及注册类别  中文名:富马酸替诺福韦二吡呋酯片  英文名:Tenofovirdisoproxilfumaratetablets  通用名:富马酸替诺福韦二吡呋酯  原研药商品名:韦瑞德(Viread)  化学名称:9-[(R)-2[[双[[(异丙氧基羰基)氧基]甲氧基]氧膦基]甲氧基]-丙基]腺嘌呤富马酸盐(1:1)  化学结构式:                  分子式:C19H30N5O10P·C4H4O4   分子量:635.52  CAS登录号:202138-50-9  注册分类:化药4类  2.拟开发剂型及规格  片剂,300mg  3.适应症:  与其它抗逆转录病毒剂联用于2岁及以上未成年和成年HIV-1感染患者的治疗。用于12岁及以上未成年和成年慢性乙型肝炎患者的治疗。  4.用法用量:  成人和12岁及12岁以上儿童患者(35kg或以上)推荐剂量。对HIV-1或慢性乙肝的治疗:剂量为每次300mg(一片),每日一次,口服,空腹或与食物同时服用。对于慢性乙肝的治疗,最佳疗程尚未明确。体重小于35kg的慢性乙肝儿童患者中的安全性和疗效尚未研究。  5.项目概况  富马酸替诺福韦二吡呋酯((tenofovirdisoproxilfumarateTDF,Viread))是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂,美国FDA分别于2001年和2008年批准其用于治疗艾滋病(HIV)和成人的慢性乙型肝炎(chronichepatitisB,CHB)。目前,包括中国在内的100多个国家已批准本品用于艾滋病的治疗,而美国等30多个国家和地区已批准了本品治疗CHB的适应症。2014年替诺福韦被中国CFDA批准用于CHB患者抗病毒治疗。它将给中国的CHB患者带来新的治疗选择,使更多乙肝患者从中获益。 目前,我国常用的抗乙肝药物病毒学应答不佳相关的耐药问题日益严峻,治疗失败已成为一个全球性难题。替诺福韦是国外批准的第5个治疗CHB的核苷类似物,国内外的多项研究显示,替诺福韦具有强大的抗HBV作用及低耐药性,对多种核苷类似物治疗失败的CHB患者均有效,被美国肝病学会及欧洲肝病学会指南等国内外众多指南推荐为一线治疗药物。 二.流行病学概述  乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV)属DNA病毒嗜肝病毒科,是严重危害人体健康和生命的传染病病原体,已成为全球重大的健康问题。HBV可在机体外存活至少7天,在此期间内,未经接受疫苗预防者,病毒仍会通过血液和人体其他体液密切接触使之感染。HBV主要攻击肝细胞,导致急、慢性肝炎。全球约有20亿人曾感染过HBV,其中超过2.4亿人为慢性乙型肝炎感染者,每年约68.6万例患者死于肝硬化和肝癌的HBV并发症。   三.国内外注册进展概述  1.国外上市情况  富马酸替诺福韦二吡呋酯由美国吉利德科学公司(GileadSci.)研制,FDA于2001年10月首次批准上市,用于治疗艾滋病感染,制剂为300mg片剂,商品名Viread®,随后,在欧盟、日本和澳大利亚等100多个国家和地区批准临床使用。FDA于2008年8月将Viread®扩大适应症,用于治疗12岁以上儿童及成人慢性乙肝病毒感染者。  目前,包括中国在内的100多个国家已批准TDF用于艾滋病的治疗,而美国等30多个国家和地区已批准了TDF治疗慢性乙型肝炎的适应症。2014年TDF被中国食品与药品监督管理局批准用于慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗。它将给中国的慢性乙型肝炎患者带来新的治疗选择,使更多乙肝患者从中获益。  替诺福韦在全球主要国家及地区的上市情况如下(来源于汤森路透数据库): 治疗领域国家状态日期乙肝澳大利亚上市2010.1.27乙肝加拿大上市2009.1.29乙肝欧盟上市2008.10.16乙肝新西兰上市2008.4.25乙肝南美上市2010.12.31乙肝土耳其上市2009.1.29乙肝英国上市2013.1.8乙肝美国上市2008.9.16艾滋病日本上市2004.4.21艾滋病美国上市2001.12.10艾滋病欧盟上市2002.2.28艾滋病南美上市2010.12.31   2.国内上市情况  1.进口情况:  国家药监局于2008年首次批准美国吉利德公司生产的富马酸替诺福韦二吡呋酯片的进口申请,商品名为韦瑞德。国家药监局仿制药参比制剂目录中推荐富马酸替诺福韦二吡呋酯片原研进口产品作为参比制剂。  2. 原料药备案及批准情况: 登记号品种名称生产企业产品来源与制剂共同审评审批备注Y20200000146富马酸丙酚替诺福韦苏州弘森药业有限公司国产I Y20200000001富马酸丙酚替诺福韦安徽安科恒益药业有限公司国产I Y20190021497富马酸丙酚替诺福韦浙江华纳药业有限公司国产I Y20190021455富马酸丙酚替诺福韦天津泰普制药有限公司国产I Y20190021425富马酸丙酚替诺福韦山东朗诺制药有限公司国产I Y20190021243富马酸丙酚替诺福韦科兴生物制药股份有限公司国产I Y20190021215富马酸丙酚替诺福韦湖南明瑞制药有限公司国产I Y20190009850富马酸替诺福韦二吡呋酯 国产A国药准字H20130087Y20190009801富马酸替诺福韦二吡呋酯 国产A国药准字H20173158Y20190009797富马酸替诺福韦二吡呋酯 国产A国药准字H20173137Y20190008879富马酸替诺福韦二吡呋酯齐鲁安替(临邑)制药有限公司国产A国药准字H20173184Y20190006891富马酸替诺福韦二吡呋酯河北国龙制药有限公司国产A国药准字H20173300Y20190006889富马酸替诺福韦二吡呋酯连云港润众制药有限公司国产A国药准字H20173304Y20190006876富马酸替诺福韦二吡呋酯 国产A国药准字H20173284Y20190006875富马酸替诺福韦二吡呋酯杭州科本药业有限公司国产A国药准字H20173292Y20190006796富马酸替诺福韦二吡呋酯上海汇伦江苏药业有限公司国产A国药准字H20173269Y20190006748富马酸替诺福韦二吡呋酯福建广生堂药业股份有限公司国产A国药准字H20173192Y20190006747富马酸替诺福韦二吡呋酯四川新开元制药有限公司国产A国药准字H20173190Y20190006670富马酸替诺福韦二吡呋酯河北医科大学制药厂国产A国药准字H20173135Y20190006669富马酸替诺福韦二吡呋酯山东新时代药业有限公司国产A国药准字H20173136Y20190006668富马酸替诺福韦二吡呋酯四川百利药业有限责任公司国产A国药准字H20173138Y20190006667富马酸替诺福韦二吡呋酯中孚药业股份有限公司国产A国药准字H20173139Y20190006666富马酸替诺福韦二吡呋酯海南中玉药业有限公司国产A国药准字H20173134Y20190006657富马酸替诺福韦二吡呋酯辰欣药业股份有限公司国产A国药准字H20173092Y20190006645富马酸替诺福韦二吡呋酯重庆凯林制药有限公司国产A国药准字H20173070Y20190006644富马酸替诺福韦二吡呋酯福安药业集团重庆博圣制药有限公司国产A国药准字H20173063Y20190006641富马酸替诺福韦二吡呋酯 国产A国药准字H20173069Y20190006640富马酸替诺福韦二吡呋酯山东罗欣药业集团股份有限公司国产A国药准字H20173068Y20190006639富马酸替诺福韦二吡呋酯苏州弘森药业有限公司国产A国药准字H20173067Y20190006618富马酸替诺福韦二吡呋酯珠海联邦制药股份有限公司国产A国药准字H20173020Y20190006558富马酸替诺福韦二吡呋酯四川仁安药业有限责任公司国产A国药准字H20163435Y20190001088富马酸丙酚替诺福韦石家庄龙泽制药股份有限公司国产I Y20190000959富马酸替诺福韦二吡呋酯科兴生物制药股份有限公司国产I Y20190000956富马酸替诺福韦二吡呋酯Mylan进口I Y20190000955富马酸替诺福韦二吡呋酯MylanLaboratoriesLtd.进口I Y20190000914富马酸丙酚替诺福韦福建广生堂药业股份有限公司国产I Y20190000895富马酸丙酚替诺福韦奥锐特药业股份有限公司国产I Y20190000486富马酸替诺福韦二吡呋酯LaurusLabs进口I Y20190000482富马酸丙酚替诺福韦宜昌东阳光长江药业股份有限公司国产I Y20190000384富马酸替诺福韦二吡呋酯苏州东瑞制药有限公司国产I Y20190000360富马酸替诺福韦二吡呋酯LaurusLabs进口I Y20190000356富马酸丙酚替诺福韦四川青木制药有限公司国产I Y20190000242富马酸丙酚替诺福韦四川科伦药业股份有限公司国产I Y20190000107富马酸替诺福韦二吡呋酯郑州泰丰制药有限公司国产I Y20190000041富马酸替诺福韦二吡呋酯石家庄龙泽制药有限公司国产I Y20190000004富马酸丙酚替诺福韦四川仁安药业有限责任公司国产I Y20180001685富马酸丙酚替诺福韦山东安弘制药有限公司国产I Y20180001316富马酸替诺福韦艾拉酚胺江西青峰药业有限公司国产I Y20180001290富马酸磷丙替诺福韦连云港润众制药有限公司国产I Y20180001168替诺福韦艾拉酚胺富马酸上海迪赛诺化学制药有限公司国产I Y20180000829富马酸替诺福韦二吡呋酯 进口I Y20180000743富马酸替诺福韦二吡呋酯新乡双鹭药业有限公司国产I Y20180000513富马酸替诺福韦二吡呋酯江苏永安制药股份有限公司国产I Y20170001939富马酸替诺福韦二吡呋酯 国产ACYHB1705076Y20170001681富马酸替诺福韦二吡呋酯浙江车头制药股份有限公司国产ICYHS1700081Y20170001662富马酸替诺福韦二吡呋酯 国产ACYHS1700215Y20170001652富马酸替诺福韦二吡呋酯 国产ACYHS1700206Y20170001571富马酸替诺福韦二吡呋酯 进口IJYHZ1700131Y20170001514富马酸替诺福韦二吡呋酯奥锐特药业股份有限公司国产ACYHS1600092Y20170001438富马酸替诺福韦二吡呋酯 国产ACYHS1500960Y20170001419富马酸替诺福韦二吡呋酯山东世博金都药业有限公司国产ICYHS1501248Y20170001376富马酸替诺福韦二吡呋酯 国产ACYHS1301040Y20170001299富马酸替诺福韦二吡呋酯湖南千金湘江药业股份有限公司国产ICYHS1501009Y20170001263富马酸替诺福韦二吡呋酯 国产ACYHS1500344Y20170001247富马酸替诺福韦二吡呋酯 国产ACYHS1500539Y20170001164酒石酸替诺福韦二吡呋酯四川海思科制药有限公司国产ICXHL1500837Y20170001084富马酸替诺福韦二吡呋酯 国产ACYHS1500024Y20170000895富马酸替诺福韦二吡呋酯 国产ACYHS1400513Y20170000843富马酸替诺福韦二吡呋酯海南锦瑞制药股份有限公司国产ICYHS1400528Y20170000674富马酸替诺福韦二吡呋酯海南灵康制药有限公司国产ICYHS1301358   3.制剂的批准情况:胶囊剂批准文号1号,片剂批准文号11个。批准文号产品名称生产单位批准日期国药准字H20170005富马酸替诺福韦二吡呋酯胶囊福建广生堂药业股份有限公司2017-05-18国药准字H20153090富马酸替诺福韦二吡呋酯片葛兰素

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  • 发布时间:2020-04-26 10:25
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富马酸替诺福韦二吡呋酯及片项目介绍
 
一、项目基本情况
  1.项目名称(中英文名、化学名、结构式及CAS号和商品名等)及注册类别
  中文名:富马酸替诺福韦二吡呋酯片
  英文名:Tenofovir disoproxil fumarate tablets
  通用名:富马酸替诺福韦二吡呋酯
  原研药商品名:韦瑞德(Viread)
  化学名称:9-[(R)-2[[双[[(异丙氧基羰基)氧基]甲氧基]氧膦基]甲氧基]-丙基]腺嘌呤富马酸盐(1:1)
  化学结构式:
  
                           
  分子式:C19H30N5O10P·C4H4O4     分子量:635.52
  CAS 登录号:202138-50-9
  注册分类:化药4类
  2.拟开发剂型及规格
  片剂,300mg
  3.适应症
  与其它抗逆转录病毒剂联用于2岁及以上未成年和成年HIV-1感染患者的治疗。
用于12岁及以上未成年和成年慢性乙型肝炎患者的治疗。
  4.用法用量
  成人和12岁及12岁以上儿童患者(35kg或以上)推荐剂量。
对HIV-1或慢性乙肝的治疗:剂量为每次300mg(一片),每日一次,口服,空腹或与食物同时服用。
对于慢性乙肝的治疗,最佳疗程尚未明确。体重小于35kg的慢性乙肝儿童患者中的安全性和疗效尚未研究。
  5 . 项目概况
  富马酸替诺福韦二吡呋酯((tenofovir disoproxil fumarate TDF,Viread))是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂,美国FDA 分别于2001 年和2008 年批准其用于治疗艾滋病(HIV)和成人的慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)。目前,包括中国在内的100 多个国家已批准本品用于艾滋病的治疗, 而美国等30 多个国家和地区已批准了本品治疗CHB 的适应症。2014年替诺福韦被中国CFDA批准用于CHB患者抗病毒治疗。它将给中国的CHB 患者带来新的治疗选择, 使更多乙肝患者从中获益。  目前,我国常用的抗乙肝药物病毒学应答不佳相关的耐药问题日益严峻,治疗失败已成为一个全球性难题。替诺福韦是国外批准的第5 个治疗CHB的核苷类似物,国内外的多项研究显示,替诺福韦具有强大的抗HBV 作用及低耐药性,对多种核苷类似物治疗失败的CHB 患者均有效,被美国肝病学会及欧洲肝病学会指南等国内外众多指南推荐为一线治疗药物。
 
二.流行病学概述
  乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)属DNA病毒嗜肝病毒科,是严重危害人体健康和生命的传染病病原体,已成为全球重大的健康问题。HBV可在机体外存活至少7 天,在此期间内,未经接受疫苗预防者,病毒仍会通过血液和人体其他体液密切接触使之感染。HBV主要攻击肝细胞,导致急、慢性肝炎。 全球约有20亿人曾感染过HBV,其中超过2.4亿人为慢性乙型肝炎感染者,每年约68.6万例患者死于肝硬化和肝癌的HBV并发症。
 
三.国内外注册进展概述
  1.国外上市情况
  富马酸替诺福韦二吡呋酯由美国吉利德科学公司(Gilead Sci.)研制,FDA于2001年10月首次批准上市,用于治疗艾滋病感染,制剂为300mg片剂,商品名Viread®,随后,在欧盟、日本和澳大利亚等100多个国家和地区批准临床使用。FDA于2008年8月将Viread®扩大适应症,用于治疗12岁以上儿童及成人慢性乙肝病毒感染者。
  目前,包括中国在内的100 多个国家已批准TDF 用于艾滋病的治疗, 而美国等30 多个国家和地区已批准了TDF 治疗慢性乙型肝炎的适应症。2014年TDF 被中国食品与药品监督管理局批准用于慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗。它将给中国的慢性乙型肝炎患者带来新的治疗选择, 使更多乙肝患者从中获益。
  替诺福韦在全球主要国家及地区的上市情况如下(来源于汤森路透数据库):
 

治疗领域

国家

状态

日期

乙肝

澳大利亚

上市

2010.1.27

乙肝

加拿大

上市

2009.1.29

乙肝

欧盟

上市

2008.10.16

乙肝

新西兰

上市

2008.4.25

乙肝

南美

上市

2010.12.31

乙肝

土耳其

上市

2009.1.29

乙肝

英国

上市

2013.1.8

乙肝

美国

上市

2008.9.16

艾滋病

日本

上市

2004.4.21

艾滋病

美国

上市

2001.12.10

艾滋病

欧盟

上市

2002.2.28

艾滋病

南美

上市

2010.12.31

 

  2.国内上市情况
  1. 进口情况:
  国家药监局于2008年首次批准美国吉利德公司生产的富马酸替诺福韦二吡呋酯片的进口申请,商品名为韦瑞德。国家药监局仿制药参比制剂目录中推荐富马酸替诺福韦二吡呋酯片原研进口产品作为参比制剂。
  2.  原料药备案及批准情况:
 

登记号

品种名称

生产企业

产品来源

与制剂共同审评审批

备注

Y20200000146

富马酸丙酚替诺福韦

苏州弘森药业有限公司

国产

I

 

Y20200000001

富马酸丙酚替诺福韦

安徽安科恒益药业有限公司

国产

I

 

Y20190021497

富马酸丙酚替诺福韦

浙江华纳药业有限公司

国产

I

 

Y20190021455

富马酸丙酚替诺福韦

天津泰普制药有限公司

国产

I

 

Y20190021425

富马酸丙酚替诺福韦

山东朗诺制药有限公司

国产

I

 

Y20190021243

富马酸丙酚替诺福韦

科兴生物制药股份有限公司

国产

I

 

Y20190021215

富马酸丙酚替诺福韦

湖南明瑞制药有限公司

国产

I

 

Y20190009850

富马酸替诺福韦二吡呋酯

 

国产

A

国药准字H20130087

Y20190009801

富马酸替诺福韦二吡呋酯

 

国产

A

国药准字H20173158

Y20190009797

富马酸替诺福韦二吡呋酯

 

国产

A

国药准字H20173137

Y20190008879

富马酸替诺福韦二吡呋酯

齐鲁安替(临邑)制药有限公司

国产

A

国药准字H20173184

Y20190006891

富马酸替诺福韦二吡呋酯

河北国龙制药有限公司

国产

A

国药准字H20173300

Y20190006889

富马酸替诺福韦二吡呋酯

连云港润众制药有限公司

国产

A

国药准字H20173304

Y20190006876

富马酸替诺福韦二吡呋酯

 

国产

A

国药准字H20173284

Y20190006875

富马酸替诺福韦二吡呋酯

杭州科本药业有限公司

国产

A

国药准字H20173292

Y20190006796

富马酸替诺福韦二吡呋酯

上海汇伦江苏药业有限公司

国产

A

国药准字H20173269

Y20190006748

富马酸替诺福韦二吡呋酯

福建广生堂药业股份有限公司

国产

A

国药准字H20173192

Y20190006747

富马酸替诺福韦二吡呋酯

四川新开元制药有限公司

国产

A

国药准字H20173190

Y20190006670

富马酸替诺福韦二吡呋酯

河北医科大学制药厂

国产

A

国药准字H20173135

Y20190006669

富马酸替诺福韦二吡呋酯

山东新时代药业有限公司

国产

A

国药准字H20173136

Y20190006668

富马酸替诺福韦二吡呋酯

四川百利药业有限责任公司

国产

A

国药准字H20173138

Y20190006667

富马酸替诺福韦二吡呋酯

中孚药业股份有限公司

国产

A

国药准字H20173139

Y20190006666

富马酸替诺福韦二吡呋酯

海南中玉药业有限公司

国产

A

国药准字H20173134

Y20190006657

富马酸替诺福韦二吡呋酯

辰欣药业股份有限公司

国产

A

国药准字H20173092

Y20190006645

富马酸替诺福韦二吡呋酯

重庆凯林制药有限公司

国产

A

国药准字H20173070

Y20190006644

富马酸替诺福韦二吡呋酯

福安药业集团重庆博圣制药有限公司

国产

A

国药准字H20173063

Y20190006641

富马酸替诺福韦二吡呋酯

 

国产

A

国药准字H20173069

Y20190006640

富马酸替诺福韦二吡呋酯

山东罗欣药业集团股份有限公司

国产

A

国药准字H20173068

Y20190006639

富马酸替诺福韦二吡呋酯

苏州弘森药业有限公司

国产

A

国药准字H20173067

Y20190006618

富马酸替诺福韦二吡呋酯

珠海联邦制药股份有限公司

国产

A

国药准字H20173020

Y20190006558

富马酸替诺福韦二吡呋酯

四川仁安药业有限责任公司

国产

A

国药准字H20163435

Y20190001088

富马酸丙酚替诺福韦

石家庄龙泽制药股份有限公司

国产

I

 

Y20190000959

富马酸替诺福韦二吡呋酯

科兴生物制药股份有限公司

国产

I

 

Y20190000956

富马酸替诺福韦二吡呋酯

Mylan

进口

I

 

Y20190000955

富马酸替诺福韦二吡呋酯

Mylan Laboratories Ltd.

进口

I

 

Y20190000914

富马酸丙酚替诺福韦

福建广生堂药业股份有限公司

国产

I

 

Y20190000895

富马酸丙酚替诺福韦

奥锐特药业股份有限公司

国产

I

 

Y20190000486

富马酸替诺福韦二吡呋酯

Laurus Labs

进口

I

 

Y20190000482

富马酸丙酚替诺福韦

宜昌东阳光长江药业股份有限公司

国产

I

 

Y20190000384

富马酸替诺福韦二吡呋酯

苏州东瑞制药有限公司

国产

I

 

Y20190000360

富马酸替诺福韦二吡呋酯

Laurus Labs

进口

I

 

Y20190000356

富马酸丙酚替诺福韦

四川青木制药有限公司

国产

I

 

Y20190000242

富马酸丙酚替诺福韦

四川科伦药业股份有限公司

国产

I

 

Y20190000107

富马酸替诺福韦二吡呋酯

郑州泰丰制药有限公司

国产

I

 

Y20190000041

富马酸替诺福韦二吡呋酯

石家庄龙泽制药有限公司

国产

I

 

Y20190000004

富马酸丙酚替诺福韦

四川仁安药业有限责任公司

国产

I

 

Y20180001685

富马酸丙酚替诺福韦

山东安弘制药有限公司

国产

I

 

Y20180001316

富马酸替诺福韦艾拉酚胺

江西青峰药业有限公司

国产

I

 

Y20180001290

富马酸磷丙替诺福韦

连云港润众制药有限公司

国产

I

 

Y20180001168

替诺福韦艾拉酚胺富马酸

上海迪赛诺化学制药有限公司

国产

I

 

Y20180000829

富马酸替诺福韦二吡呋酯

 

进口

I

 

Y20180000743

富马酸替诺福韦二吡呋酯

新乡双鹭药业有限公司

国产

I

 

Y20180000513

富马酸替诺福韦二吡呋酯

江苏永安制药股份有限公司

国产

I

 

Y20170001939

富马酸替诺福韦二吡呋酯

 

国产

A

CYHB1705076

Y20170001681

富马酸替诺福韦二吡呋酯

浙江车头制药股份有限公司

国产

I

CYHS1700081

Y20170001662

富马酸替诺福韦二吡呋酯

 

国产

A

CYHS1700215

Y20170001652

富马酸替诺福韦二吡呋酯

 

国产

A

CYHS1700206

Y20170001571

富马酸替诺福韦二吡呋酯

 

进口

I

JYHZ1700131

Y20170001514

富马酸替诺福韦二吡呋酯

奥锐特药业股份有限公司

国产

A

CYHS1600092

Y20170001438

富马酸替诺福韦二吡呋酯

 

国产

A

CYHS1500960

Y20170001419

富马酸替诺福韦二吡呋酯

山东世博金都药业有限公司

国产

I

CYHS1501248

Y20170001376

富马酸替诺福韦二吡呋酯

 

国产

A

CYHS1301040

Y20170001299

富马酸替诺福韦二吡呋酯

湖南千金湘江药业股份有限公司

国产

I

CYHS1501009

Y20170001263

富马酸替诺福韦二吡呋酯

 

国产

A

CYHS1500344

Y20170001247

富马酸替诺福韦二吡呋酯

 

国产

A

CYHS1500539

Y20170001164

酒石酸替诺福韦二吡呋酯

四川海思科制药有限公司

国产

I

CXHL1500837

Y20170001084

富马酸替诺福韦二吡呋酯

 

国产

A

CYHS1500024

Y20170000895

富马酸替诺福韦二吡呋酯

 

国产

A

CYHS1400513

Y20170000843

富马酸替诺福韦二吡呋酯

海南锦瑞制药股份有限公司

国产

I

CYHS1400528

Y20170000674

富马酸替诺福韦二吡呋酯

海南灵康制药有限公司

国产

I

CYHS1301358

 

  3.制剂的批准情况:胶囊剂批准文号1号,片剂批准文号11个。

批准文号

产品名称

生产单位

批准日期

国药准字H20170005

富马酸替诺福韦二吡呋酯胶囊

福建广生堂药业股份有限公司

2017-05-18

国药准字H20153090

富马酸替诺福韦二吡呋酯片

葛兰素史克(天津)有限公司

2015-04-29

国药准字H20163436

富马酸替诺福韦二吡呋酯片

成都倍特药业有限公司

2016-11-23

国药准字H20173185

富马酸替诺福韦二吡呋酯片

齐鲁制药有限公司

2017-05-18

国药准字H20173246

富马酸替诺福韦二吡呋酯片

安徽贝克生物制药有限公司

2017-06-16

国药准字H20173303

富马酸替诺福韦二吡呋酯片

正大天晴药业集团股份有限公司

2017-09-29

国药准字H20183499

富马酸替诺福韦二吡呋酯片

杭州苏泊尔南洋药业有限公司

2018-12-17

国药准字H20193020

富马酸替诺福韦二吡呋酯片

安徽安科恒益药业有限公司

2019-01-15

国药准字H20193042

富马酸替诺福韦二吡呋酯片

石家庄龙泽制药股份有限公司

2019-02-01

国药准字H20193087

富马酸替诺福韦二吡呋酯片

海思科制药(眉山)有限公司

2019-04-03

国药准字H20193140

富马酸替诺福韦二吡呋酯片

苏州特瑞药业有限公司

2019-05-21

国药准字H20193433

富马酸替诺福韦二吡呋酯片

上海汇伦江苏药业有限公司

2019-12-30

 

  4.国内申报情况:片剂申报企业16家。

受理号            产品名称         承办日期             企业名称          
CYHS1900681   富马酸替诺福韦二吡呋酯片    2019-10-21         深圳科兴药业有限公司
CYHS1900606   富马酸替诺福韦二吡呋酯片    2019-08-29         苏州东瑞制药公司       
CYHS1900517   富马酸替诺福韦二吡呋酯片    2019-07-26          苏州弘森药业
CYHS1900392   富马酸替诺福韦二吡呋酯片    2019-06-05        北京百奥药业有限责任公司
CYHS1900178   富马酸替诺福韦二吡呋酯片    2019-03-13        郑州泰丰制药有限公司
CYHS1900174   富马酸替诺福韦二吡呋酯片    2019-03-08         北京双鹭药业
CYHS1800396   富马酸替诺福韦二吡呋酯片    2018-11-21         扬子江药业上海海尼药业
CYHS1800341   富马酸替诺福韦二吡呋酯片     2018-11-05        山东罗欣药业集团
CYHS1800240   富马酸替诺福韦二吡呋酯片     2018-09-10        山东新时代药业有限公司
CYHS1800112   富马酸替诺福韦二吡呋酯片     2018-06-15        上海迪赛诺生物医药
CYHS1800111   富马酸替诺福韦二吡呋酯片     2018-06-11         神威药业集团有限公司
CYHS1800106   富马酸替诺福韦二吡呋酯片     2018-06-07        珠海联邦制药中山分公司
CYHS1800053   富马酸替诺福韦二吡呋酯片    2018-03-14         重庆药友制药有限公司
CYHS1800047   富马酸替诺福韦二吡呋酯片    2018-03-01           江西青峰药业有限公司
CYHS1800028   富马酸替诺福韦二吡呋酯片    2018-02-13           湖南千金湘江药业
CYHS1700485   富马酸替诺福韦二吡呋酯片   2018-02-06           四川科伦药业股份有限公司
 
四.临床进展概述
   1. 目前的治疗药无法满足临床需求
  乙肝病毒感染是全球性的健康问题,长期的 HBV 感染是导致慢性肝炎、肝硬化、肝细胞癌的主要原因。高的病毒载量与肝脏疾病的进展及肝脏相关并发症的发生呈正相关。 慢性乙型肝炎患者治疗的最终目标是预防肝功能失代偿和肝细胞癌的发生。过去 20 年,伴随有效的抗 HBV 药物问世,不仅在控制 HBV 感染方面取得了相当大的进步,同时减少了肝硬化和肝细胞癌的发生率。因此,长期的病毒抑制是抗 HBV 治疗的首要目标。达到最大限度的病毒抑制且不发生耐药性变异,可以减缓肝硬化的进程、降低肝细胞癌发生的风险。  
  1998 年,拉米夫定(Lamivudine,LAM)作为第一种口服核苷类似物(NAs),被批准用于 CHB 患者的治疗。然而LAM 耐药性频发,约 65-70%的 CHB 患者接受 LAM 治疗 5 年后出现基因型耐药变异。而应用替比夫定(Telbivudine,LdT)治疗 2 年,约 25%的 HBeAg(+)患者以及  11%  的 HBeAg(-)患者出现基因型耐药变异。尽管阿德福韦酯(Adefovir  Dipivoxil,ADV)对发生 LAM 基因型耐药变异的患者有效,但作为发生基因型耐药后的联合治疗,仍限制了 ADV的疗效,这类病人应用 ADV 单药治疗,约 21%的患者治疗 1-2 年后出现基因型耐药变异。而后,应用新一代核苷类似物恩替卡韦(Entecavir,ETV)抗HBV 治疗,虽然 CHB 初治患者鲜有 ETV 基因型耐药,使其抗 HBV 效果良好,但对于存在 LAM 或多种耐药性变异患者的补救治疗提示,对于这类患者,ETV 抗 HBV 治疗疗效较差。由此可见,多重 NAs 的序贯治疗增加了的多重耐药风险、频繁导致病学突破及不完全的病毒学应答。因此,病毒学应答不佳及相关的耐药问题日益严峻,已成为全球性难题。
  2.本品与同类药物的体外耐药性比较
  细胞试验和临床研究均未观察到与富马酸替诺福韦二吡呋酯有关的HBV耐药株。细胞试验表明细胞系表达对替比夫定和拉米夫定有关的HBV的耐药株rtV173L、rtL180M 和 rtM204I/V突变株,富马酸替诺福韦二吡呋酯的抑制浓度相当于野生株的0.7~3.4倍:对恩替卡韦有关的HBV的耐药株rtL180M、 rtT184G、rtS202G/I、 rtM204V和rtM250V 突变株,富马酸替诺福韦二吡呋酯的抑制浓度相当于野生株0.6~ 6.9倍;对阿德福韦有关的HBV的耐药株rtA181V和rtN236T突变株,富马酸替诺福韦二吡呋酯的抑制作用浓度于野生株3.9~10.0倍;对HBV隐匿的rtA181T突变株,富马酸替诺福韦二吡呋酯仍然敏感。
  3 .替诺福韦临床疗效极佳
  1)TDF 治疗CHB 初治患者:对于HBeAg 阴性及阳性的CHB 患者,长期TDF 治疗安全有效,且其疗效不受ADV 经治影响。迄今为止,众多循证医学证据显示在各类CHB 患者长期治疗耐药率均为0。同时,国内Ⅲ期临床研究验证,TDF 在我国CHB 患者中疗效与全球性实验研究结果一致。
  2)TDF 治疗CHB 经治患者:TDF 治疗LAM 耐药的CHB 患者与其在NAs 初治的CHB 患者中疗效相似,并未受耐药突变影响。因此,对于LAM 耐药的CHB 患者,TDF 是一种有效的替代治疗,且TDF 单药治疗已经足够。TDF 的疗效没有被联合使用LAM 或ETV 治疗史影响。因此,对于既往LAM 联合ADV 应答不佳的患者,应首选TDF 抗病毒治疗。同样,TDF 作为CHB 多重NAs 治疗失败之后的补救治疗也是安全有效的。虽然ETV 应答不佳患者很少见,但此类患者换用TDF 单药疗效优于ETV + ADV,与TDF + ETV 疗效相当。
  3)TDF 治疗肝硬化:在HBV 被长期抑制时,即使肝硬化已经形成,肝脏仍具有逆转纤维化能力。对于大多CHB 患者,5 年TDF 治疗耐受性良好、能达到持续的病毒抑制,且肝硬化和非肝硬化人群都能很好地耐受。基线Ishak 评分3 ~ 6 分的患者,改善程度显著。
  4.与同类药物比较的临床优势
  对慢乙肝患者进行治疗是通过有效及稳定地抑制乙肝病毒的复制来提高病人的生活质量,最大的问题之一是保持有效的病毒抑制而不产生耐药突变的选择。在服用拉米夫定 4 年以上的患者中的累积耐药率达到了 71%,同样,服用 5 年以上的阿德福韦在乙肝病毒 e 抗原阴性和 e 抗原阳性患者中的耐药率分别为 29% 和 20%。此外,HBeAg 阳性患者和 HBeAg 阴性患者在服用替比夫定 2 年以上的耐药率各自为 25% 和 11%。 恩替卡韦耐药率明显较低,然而,先前拉米夫定耐药的患者很快就获得恩替卡韦耐药性,在耐拉米夫定的患者中,5 年的恩替卡韦耐药的累积可能性高达 51%。 
  从学术的角度讲,富马酸替诺福韦二吡呋酯是目前治疗乙肝的最佳药物,对拉米夫定和阿德福韦酯出现耐药的患者,尤其有价值。例如,德国学者 Van Bommel 曾在美国 58 届 AASLD 肝病年会上报告:对应用 拉米夫定耐药后,换用阿德福韦再次出现耐药的 10 例慢性乙型肝炎病人,进行了超过 12 月的富马酸替诺福韦二吡呋酯单一治疗,结果显示,有 8 位患者血液中的 HBV-DNA 出现明显下降。
  富马酸替诺福韦二吡呋酯与阿德福韦酯结构相似,其活性成分替诺福韦双磷酸盐可直接竞争性地与天然脱氧核糖底物相结合,进而抑制病毒聚合酶,终止乙肝病毒 DNA 链的复制。从抗病毒的能力上看,富马酸替诺福韦二吡呋酯优于阿德福韦酯,是 WHO 指南推荐应用的强效抗 HBV药物。
  临床研究显示替诺福韦酯抗HBV作用优于阿德福韦酯,且对大多数HBV耐药株有效。两药治疗CHB的疗效对比试验(治疗超过48周)的研究结果如下:2组随机、双盲、多中心的优效性临床试验研究。第一组纳入375例HBeAg 阴性的CHB患者,经过48周治疗,TFV DP组主要终点的有效率为71%,而阿德福韦酯组为49%(P <0.001);次要终点血浆 HBV DNA水平<400拷贝/mL,分别为93%及63%。两组组织学改善率相似,都使ALT恢复正常。第二组纳入266例HBeAg 阳性的CHB患者,经过48周治疗,TFV DP组主要终点的有效率为67%,明显超过阿德福韦酯组的12%(P <0.001);血浆HBV DNA水平下降至<400拷贝/mL的比例也明显大于阿德福韦酯组,76%比13%(P <0.001);ALT复常率分别为68%及54%,(P = 0.03);HBsAg阴转率分别为3%及0%(P = 0.02);两组的HBeAg的阴转率和组织学改善率相似。
  富马酸替诺福韦二吡呋酯在体外可有效对抗多种 HBV 基因型,迄今为止,还未出现关于 TDF 在治疗慢性乙肝中出现耐药的经证实的报告。
 
五.安全性和耐受性
  胃肠道症状是替诺福韦最常见副作用, 治疗组在48 周双盲治疗期间9%的受试者出现恶心,5%以上受试者报告其他治疗期间出现的不良事件,包括: 腹痛、腹泻、头痛、头晕、乏力、鼻咽炎和背痛。替诺福韦治疗7 年,因不良事件而停止用药的患者<2.5%;肾脏不良事件发生率≤1.7%;从第4 年开始,每年均通过双能X 线吸收法(DXA) 扫描对骨密度( BMD) 进行评估,结果显示,平均BMD( T 评分) 持续保持稳定。替诺福韦为FDA 妊娠用药分级B 类药物。初步统计数据提示替诺福韦在妊娠晚期的应用是安全的,同时能有效阻断HBeAg 阳性母亲HBV 的垂直传播。但此类报道较少,仍需在大规模的临床研究中验证。
 
六.知识产权状况及相关风险分析
  美国吉里德科学公司的富马酸替诺福韦二吡呋酯的化合物专利已在中国获得授权,专利号ZL97197460,专利名称“核苷酸类似物”,此专利包含(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基]-l-甲基乙氧基]-甲基]膦酸双(异丙酰氧基甲基)酯及其富马酸盐(1:1)的品种和制备工艺,专利期至2017年7月25日期满。
国内申请的有关富马酸替诺福韦二吡呋酯的发明专利有上百件,内容涉及中间体、合成路线及制备方法、晶型、衍生物、剂型、分析方法等各方面。
我公司研制的富马酸替诺福韦二吡呋酯为创新工艺,因此不存在知识产权障碍。
 
七.市场分析与概述
  1.我国乙肝用药总体市场情况
  数据显示,近年我国乙肝用药市场规模已从2011年的68.81亿元增长到2015年的162.76亿元,复合年均增长率为22.4%。预计到2020年我国乙肝用药市场规模将达200亿元。中国乙肝市场规模及用药需求巨大,未来将继续保持高增长态势,其中,核苷类药物逐渐成为治疗乙肝的主流用药。常用的核苷类药物有:恩替卡韦、替比夫定、阿德福韦酯、拉米夫定、替诺福韦酯。
  2.替诺福韦的全球市场总体概况
  替诺福韦酯及其复方制剂已成为目前销售额最大的抗艾滋病药物。2008年4月和8月,欧盟和美国FDA根据大量的临床试验结果,又分别批准其用于治疗乙型肝炎,并被专家誉为最好的抗乙肝药物之一。替诺福韦上市后的销售额呈快速增长态势,2015年达到峰值约134亿美元。                  
替诺福韦酯在全球历年的销售情况
 

年份

药品通用名

制剂销售额(百万美元)

2009

替诺福韦

5,539.20

2010

替诺福韦

6,368.00

2011

替诺福韦

8,431.10

2012

替诺福韦

9,337.70

2013

替诺福韦

10,669.70

2014

替诺福韦

12,378.30

2015

替诺福韦

13,374.50

2016

替诺福韦

12,699.10

2017

替诺福韦

10,028.70

2018

替诺福韦

8,007.90

  3.替诺福韦的国内市场概况及竞争品种情况
  2008年6月替诺福韦获得中国SFDA的药品进口注册证,进入中国市场。吉利德公司与葛兰素史克公司进行合作,在中国进行推广替诺福韦。
  恩替卡韦是目前销售额最高的品种,近年来长期位列第一,2016年达到20亿元的峰值,得益于该药在国内上市时间早,而且有国内已有多家仿制药企业上市。但随着富马酸替诺福韦酯的上市推广,该药的销售情况已产生拐点,结束了该药自上市以来逐年高速增长的态势。2016年以后开始逐年下滑。
  目前替诺福韦的销售额位列第二,仅低于恩替卡韦。据国内样本医院数据统计,替诺福韦2012年销售额为242万元, 2015年销售额达2509万元,2016年销售额为1.14亿元,较同期增长354.1%,增长十分迅猛。该产品快速增长主要得益于2016年5月国家药品价格谈判结果,替诺福韦月均药品费用从1500元降至490元,降幅为67%,客观上推动了2016年替诺福韦市场上扬,此外替诺福韦2017年进入了国家药保目录 。替诺福韦2018年样本医院的销售额为4.76亿元,几乎是2017年的翻倍。
拉米夫定、阿德福韦酯在全国重点城市医院的用药金额呈逐年减少的趋势,拉米夫定从2012年3.68亿元降至2018年的1亿元,阿德福韦酯从2012年的4.92亿元降于2018年的1.2亿元。
2012-2018年主流抗乙肝药物的全国重点城市医院用药金额
 

年份

替诺福韦酯
单位:元

拉米夫定
单位:元

恩替卡韦
单位:元

阿德福韦酯
单位:元

2012

4,492,005.00

368,477,883.00

838,095,269.00

492,764,430.00

2013

10,183,801.00

371,748,837.00

1,126,039,102.00

491,609,325.00

2014

18,849,690.00

335,980,368.00

1,489,711,439.00

462,461,763.00

2015

42,428,325.00

282,031,702.00

1,814,877,099.00

388,580,097.00

2016

131,599,453.00

221,588,599.00

2,030,594,688.00

320,107,372.00

2017

240,869,591.00

159,364,940.00

1,995,687,456.00

219,534,487.00

2018

476,484,038.00

101,896,141.00

1824,887,934.00

121,657,562.00

 

(数据来源于中国医药工业信息中心PDB重点城市医院用药数据库)
 
八.三废情况及处理措施
  1、溶剂类
 

反应步骤

三废情况

处置措施

第一步

异丙醇

可回收套用

第二步

乙酸乙酯

可回收套用

第三步

乙酸乙酯、异丙醇

可回收套用

第四步

异丙醇

可回收套用

 

  2、废水:普通酸碱废液,进行中和、稀释处理。
 
九、设备要求
  合成车间常规设备。
  片剂车间常规设备。
 
十、项目进展情况
  该项目已走通原料药合成路线,经结构确证为目标化合物;完成了小试工艺优化及小试验证;完成中试放大;完成了原料药的分析方法学研究。
  完成了自制制剂与参比制剂的对照研究,完成了片剂的处方工艺研究;小试研究及实验室中试放大。
我公司就本项目申请了4项发明专利,分别是:
  2016年5月27 日,申请“一种R-9-2-膦酰甲氧基丙基-腺嘌呤一水合物晶体及制备、富马酸替诺福韦二吡呋酯制备”发明专利,申请号201610364010.2
  2017年12月8日,申请“一种替诺福韦及其对映异构体高效液相色谱分析检测方法”发明专利,专利申请号201711298902.8
  2018年6月29日,申请“一种腺嘌呤有关物质的高效液相色谱分析检测方法及应用”发明专利,专利申请号201810693391.8
  2019年9月10日,申请“9-(2-羟丙基)腺嘌呤对映体的检测方法”发明专利,申请号201910853949.9
  亚慱体育app手机版 扎实做好原料制剂的工艺研究,开发可工业化生产、质量稳定的可靠工艺,同时做好原料制剂成本控制,最终能保证与原研产品质量和疗效的一致性。
 
十一.综合分析
  本品临床治疗慢性乙型肝炎的优势已经得到证明。中国是全球乙肝病毒感染率最高的国家之一,再加上庞大的人口基数,使得中国慢性乙型肝炎患者占世界的1/10,因此抗乙肝病毒药物市场容量非常巨大。到目前为止,这个治疗领域仍未有高治愈率的产品上市,因此急需类似富马酸丙酚替诺福韦这样疗效和安全性俱佳的产品来满足临床需求,填补市场空白。本品极有可能达到或超过恩替卡韦的高度,即便是目前申报厂家众多,仍可进行本品的研究开发。亚慱体育app手机版 扎实做好原料制剂的工艺研究,开发可工业化生产、质量稳定的可靠工艺,同时做好原料制剂成本控制,最终能保证与原研产品质量和疗效的一致性。相信本公司研制的富马酸丙酚替诺福韦能在巨大的抗病毒市场份额中拥有一席之地,并无需畏惧已在申报数量众多的竞争对手。

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